Cuando la Federación Internacional del Automóvil anunció el Campeonato Mundial de Fórmula 1 de 1950, Farina se aseguró una plaza en el equipo Alfa Romeo, al mando de uno de los aparentemente invencibles 158 Alfetta, junto a Juan Manuel Fangio y al italiano Luigi Fagioli.
La carrera inaugural de la historia mundial de la Fórmula 1 se disputó el sábado 13 de mayo de 1950 en el circuito de Silverstone, en una pista creada sobre una antigua base de la Real Fuerza Aérea Británica y donde 26 pilotos se dieron cita para el Gran Premio de Gran Bretaña, frente a 150.000 espectadores. 
Una parte importante de la alta alcurnia se dio cita. El evento estuvo engalanado con la presencia de su alteza real, el Rey Jorge VI, así como de la reina Isabel, la princesa Margarita y los invitados Lord y Lady Mountbatten.
Y no sólo con estas personalidades, sino también con la participación en pista del Príncipe de Tailandia Birabongse Bhanudej Bhanubandh, mejor conocido como Príncipe Bira, que corrió con un Maserati 4CLT/48. A su lado estuvo también el Barón suizo Emmanuel 'Toulo' de Graffenried con el mismo coche. Un conocido músico de jazz, el belga Johnny Claes, también participó en el histórico evento al volante de un Talbot-Lago T26C con el que acabó la carrera a seis vueltas del ganador.
Farina ganó, seguido por sus compañeros de equipo Luigi Fagioli y Reg Parnell, completando un Alfa Romeo 1-2-3. 
En el primer podio de la F1 sonó el himno italiano para marcar la tendencia de una temporada que consagraría a Farina y Alfa Romeo como los primeros campeones de la historia.
Hubo mucho drama durante la temporada. En Mónaco, solo ocho días después, un choque múltiple en la primera vuelta, en la curva Tabac, vio a Farina salirse de una carrera que ganó Juan Manuel Fangio. En el Gran Premio de Suiza de 1950, Farina superó a su compañero de equipo Fagioli en el segundo lugar. La siguiente carrera, en el Circuito de Spa-Francorchamps, vio a Fangio vencer a Fagioli, con Farina terminando en cuarto lugar por problemas de transmisión. En esta etapa, Farina todavía lideraba el campeonato por puntos: Farina 22; Fagioli 18; Fangio 17.
Cuando Fangio ganó el Gran Premio de Francia de 1950, Farina terminó fuera de los puntos en el séptimo lugar. Al final de la temporada, el Gran Premio de Italia de 1950, Farina estaba dos puntos por detrás de su compañero de equipo. Para Alfa, Monza era territorio de casa, por lo que presentaron un coche adicional para Piero Taruffi y Consalvo Sanesi. Fue el Ferrari de Alberto Ascari quien presionó a los Alfa durante las primeras etapas de la carrera, quedando en segundo lugar, sabiendo que su auto solo necesitaba una parada de combustible frente a las dos de los Alfa, pero su eventual ventaja fue temporal ya que su auto expiró en una nube de humo. Poco después, la caja de cambios de Fangio falló y Taruffi exigió su auto solo para que soltara una válvula y se retirara. La primera posición y por tanto el campeonato fue para Farina.

El campeonato tuvo un total de 7 fechas y el gran Nino salió victorioso en tres carreras cosechando un total de 30 puntos. El primer Campeonato Mundial de Pilotos fue otorgado, en la temporada 1950, a Giuseppe Farina.
Fue campeón mundial de Fórmula 1 en 1950, subcampeón en 1952, tercero en 1953 y cuarto en 1951, acumulando cinco victorias y 20 podios en carreras puntuables.
Continuó con Alfa Romeo para la temporada de 1951, pero se vio obligado a hacer el papel de escudero de Fangio, cuyo ritmo de carrera era demasiado para Farina. El italiano logró un único triunfo en el Gran Premio de Bélgica, en Spa-Francorchamps, aunque ganó algunas de las carreras no válidas para el campeonato y terminó la temporada en cuarto lugar.
Farina volvió a la Scuderia Ferrari en 1952, pero se vio otra vez sobrepasado por un piloto más joven, esta vez Alberto Ascari, y tuvo que ocupar el segundo lugar.
Ganó el Gran Premio di Napoli que no era de campeonato y el Gran Premio de Monza. El dominio total del campeonato por Ascari había sido un duro golpe para la imagen de sí mismo de Farina. 
Después de su primera campaña sin victorias en el Campeonato Mundial de Fórmula 1 -aunque ganó dos carreras sin campeonato durante 1952-, Farina entró en la temporada de 1953 buscando capturar el título nuevamente, pero el año comenzó horriblemente en Argentina. Después de que el presidente argentino, Juan Perón, ordenó la entrada gratuita para los espectadores, la carrera se desarrolló sin ningún tipo de seguridad para los involucrados. Los pilotos tuvieron que correr con hordas de espectadores que se alineaban en el circuito. Para evitar arrollar a un muchacho de 12 años que cruzaba el segmento de pista correspondiente a la entrada de la Curva Noreste del autódromo, el auto de Farina derrapó y se topó con la multitud ocasionando al menos 15 muertos y 36 heridos. También Alan Brown se vio involucrado en la matanza. Los datos oficiales no eran fiables, puesto que había una responsabilidad en las autoridades que habían permitido, cediendo a un gesto populista, la invasión del recinto por una masa de aficionados sin entrada, y hay quien sospecha que las víctimas mortales reales fueron bastantes más de las citadas.